裴强,申浩睿,张薇,周道斌*

中国医学科学院、北京协和医学院北京协和医院血液科,北京100730

摘要  目的：探讨红细胞寿命变化在淋巴瘤伴贫血患者诊疗中的临床价值。方法：收集2017年1月至2017年6月于北京协和医院血液科确诊的45例淋巴瘤患者临床资料，采用肺泡气CO测定法检测患者红细胞寿命。结果恶性淋巴瘤患者贫血发生率为46.7%，红细胞寿命缩短患者占40.0%，存在溶血状态患者占15.56%， DLBCL患者贫血的发生率为47.1%；患者合并B症状、骨髓受累、脾大或LDH升高时常发生贫血，但仅有脾大和LDH指标与患者红细胞寿命呈明显负相关。采用CHOP±R化疗方案与其他化疗方案（R+MNE/FC/ SMILE/GDP）对患者贫血及红细胞寿命的影响具有明显差异。结论：淋巴瘤患者贫血的发生率较高，红细胞破坏或寿命缩短可能参与了贫血的发生机制；采用强烈的化疗方案可明显缩短患者红细胞寿命而加重贫血。

关键词  淋巴瘤；贫血；红细胞寿命

中图分类号 R733.1；R5126   文献标识码 A    doi：10.7534j.issn.1009-2137.2019.01.013

Clinical Significance of Detecting the Erythrocyte Life Expectancy in Patients with Malignant Lymphoma Complicated with Anemia

PEl Qiang, SHEN Hao-Rui, ZHANG Wei, ZHOU Dao-Bin*

Department of Hematology, Peking Union Hospital, Peking Union Medical College, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100730. China

*CorrespondingAuthor:ZHOUDao-Bin,Professor.E-mail:zhoudb@pumch.cn

Abstract Objective To investigate the clinical value of erythrocyte life span in the diagnosis and treatment of lymphoma patients with anemia. Methods:The clinical data of 45 patients with lymphoma diagnosed by department of Hematology in Beijing Union Hospital from January 2017 to June 2017 were collected. The life of erythrocytes was detected by alveolar gas CO test. Results:The incidence of anemia in patients with malignant lymphoma was 46.7% 40. 0% of patients displayed the shorting of blood cell life and the hemolytic status existed in 15. 56% of patients.The incidence of anemia was 47. 1% in patients with DLBCL. Patients with B symptoms, bone marrow involvement splenomegaly or LDH increase often accompanied with anemia, but only the splenomegaly and LDh level were significantly negatively correlated with red blood cell life； there was a significant difference in the effects of CHOP+R regimen and other chemotherapy regimens（R+MINE/FC/SMILE/GDP）on patients with anemia and erythrocyte life span. Conclusion The incidence of anemia in patients with lymphoma is high, red cell damage or shortened life may be involved in the mechanism of anemia, the use of a strong chemotherapy regimen can significantly shorten the red blood cell life of patients and aggravates anemia.

Key words  lymphoma； anemia； erythrocyte life

J Exp Hematol 2019:27（1）：80-85

贫血是恶性淋巴瘤最常见的并发症之一。贫血严重影响恶性淋巴瘤患者的生活质量和预后。既往认为淋巴瘤继发贫血与多种因素有关，包括骨髓侵犯、溶血、慢性病贫血（ anemia of chronic disease, ACD）、出血、肾功能不全和营养缺乏等，常为综合因素所致。近年来有研究表明，红细胞衰亡增多、红细胞寿命缩短是肿瘤相关贫血（ tumor- associated ane mia,TAA）的重要原因^[1]。但目前尚无针对恶性淋巴瘤患者红细胞寿命的相关研究。本研究通过对北京协和医院恶性淋巴瘤患者进行红细胞寿命测定来探讨其变化在淋巴瘤伴贫血患者中的临床价值。

材料和方法

病例资料

纳入2017年1月至2017年6月于我院血液科确诊的淋巴瘤患者45例，其病理类型包括弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma, DLBCL），高级别B细胞淋巴瘤（high grade B cell lymphomas HGBL），滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma,FL），边缘区淋巴瘤（marginal zone lymphoma,MZL），黏膜相关淋巴组织（mucosa associated lymphoid tissue, MALT）淋巴瘤，小B细胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma,SLL），NKT细胞淋巴瘤及外周T细胞淋巴瘤，除外临床资料不全、伴有肝硬化、消化道出血的患者。患者中位年龄53岁，男女比例为26:19

（表1，表2）。初治患者38例，复发患者7例，1例患者合并溶血性贫血，1例患者合并纯红细胞再生障碍性贫血。淋巴瘤治疗方案包括美罗华联合或不联合环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松（CHOP±R），美司钠/异环磷酰+米托蒽醌+足叶乙甙（MINE），氟达拉滨+环磷酰胺（FC），地塞米松+甲氨喋呤+异环磷酰胺+左旋门冬酰胺酶+依托泊苷（ SMILE），吉西他滨+地塞米松+顺铂（GDP）。

贫血定义

贫血是指外周血中单位容积内红细胞（red blood cel,RBC）数量减少或血红蛋白（hemoglobin,Hb）浓度减低，使机体不能对周围组织细胞充分供氧。参照我国肿瘤相关性贫血临床实践指南2），根据患者血常规检查Hb水平（g/L）的高低对贫血的严重程度进行分级：正常值男性为>120g/L，女性>110g/L；轻度贫血为大于90g/L但小于正常值；中度贫血为60-90g/L；重度贫血为30-60g/L；极重度贫血为<30g/L。溶血状态是指虽有溶血发生但因骨髓造血能够代偿而无贫血表现的状态。

红细胞寿命测定

采用测定红细胞寿命来判断患者体内是否存在红细胞过度凋亡或破坏。人体70%的内源性一氧化碳（carbonic oxide,CO）来源于红细胞破坏后的Hb降解，肺是机体CO排出的唯一途径。1摩尔Hb降解产生4摩尔CO，测定肺泡气内源性CO浓度可推算出24h的Hb降解量，全身Hb总量除以24h的Hb降解量即为检测时段的红细胞寿命值。本研究中所使用的红细胞寿命测定仪由深圳市先亚生物科技有限公司提供，其测定原理如前述。患者肺泡气采集方法严格按照产品说明书操作。红细胞寿命正常参考值≥75d。

统计学分析

采用SPSS19.0统计学软件，正态分布的计量资料x±SD表示，计数资料以构成比表示。对于计量资料，正态分布者比较采用t检验，非正态分布者采用Wilcoxon秩和检验。组间比较采用Mann- Whitney U检验，定性资料的组间比较采用卡方检验或者Fisher确切概率法，P<0.05为差异有统计学意义。

结   果

初诊时淋巴瘤患者贫血及红细胞寿命缩短发生的分布情况

初诊时贫血发生率为46.7%（21/45），红细胞寿命缩短患者占40.0%（16/45），其中72%的贫血患者红细胞寿命缩短。B细胞淋巴瘤患者贫血发生率51.5%（17/33），而红细胞寿命缩短发生率只有36.7%（12/33），其中 DLBCL贫血的发生率为47.1%（8/17），有7例红细胞寿命缩短，发生率41.2%；T细胞及NKT细胞淋巴瘤患者的贫血的发生率为33.3%（4/12），红细胞寿命缩短发生率33.3%（4/12），2组患者间的hb水平（110.55 ± 24.536 vs 124.25±28.791g/L）及红细胞寿命（96.88 ± 73.553 vs 76.08 ± 24.938d）无显著差异。7例（15.56%）患者血红蛋白水平正常但红细胞寿命明显缩短，提示处于溶血状态，体内存在衰亡或破坏增多，其中外周T细胞淋巴瘤2例，HGBL患者2例，NK/T淋巴瘤1例， DLBCL患者1例，F患者1例（表3）。7例患者中仅1例同时伴有骨髓受累、脾大及间接胆红素升高，4例LDH升高。

患者临床指标与红细胞寿命的相关性

依据患者年龄、性别、 Ann arbor分期、B症状、血肌酐、间接胆红素指标以及有无脾大与骨髓受累与血红蛋白水平及红细胞寿命进行相关性分析（表4）。结果显示，初治患者合并B症状、伴有骨髓受累、脾大或LDH水平升高时常合并贫血，但仅有脾大与LDH指标与患者红细胞寿命具有相关性（r=0.340，r=-0.424）（P=0.022，P=0.004）。骨髓受累与否、间接胆红素与血肌酐水平与红细胞寿命无明确相关性（表4）。

治疗后患者红细胞寿命变化共有20例患者完成治疗后红细胞寿命随访，其中B细胞淋巴瘤14例，T细胞淋巴瘤3例，NKT细胞淋巴瘤3例。按照病理类型将患者分为B细胞淋巴瘤组与非B细胞淋巴瘤组即T细胞淋巴瘤与NKT细胞淋巴瘤，两组患者治疗前后Hb及红细胞寿命无显著差异。按照采用化疗方案不同，将患者分为CHOP±R组与非CHOP±R组即R+MINE/FC/SMILE/CDP组，两组患者治疗前Hb及红细胞寿命无显著差异，治疗后非CHOP±R组患者Hb水平明显降低（P<0.001），红细胞寿命显著缩短（P=0.042）。而CHOP±R化疗组患者治疗前后Hb及红细胞寿命均无明显变化（P=0.706，P=0.594）（表5，表6）。

讨   论

贫血是恶性淋巴瘤的常见并发症。涂梅峰等^[3]对1474例恶性淋巴瘤患者进行血红蛋白检测。结果显示，贫血发生率为27.5%，其中非霍奇金淋巴瘤（non- Hodgkin’ s lymphoma,NHL）贫血发生率为27.5%，复治恶性淋巴瘤患者的贫血发生率为41.9%，初治患者贫血发生率为23.3%。贫血不仅影响患者的生活质量，还对其长期生存产生不良影响。Caro等^[4]研究发现，恶性淋巴瘤伴贫血患者死亡相对风险比非贫血患者增加约67%。

本研究共纳入45例恶性淋巴瘤患者，贫血发生率为46.7%，高于涂梅峰等国内报道数据，但与欧洲癌症贫血调查组（European Cancer Anemia Sur-vey,ECAS）结果类似^[5]，其统计了欧洲1612例淋巴瘤患者，非霍奇金淋巴瘤（Non- Hodgkin' s lympho ma,NHL）与霍奇金淋巴瘤（Hodgkin' s lymphoma, HL）的贫血发生率分别为49.0%和37.4%。既往研究表明，淋巴瘤初治患者中，贫血发生率较高的为淋巴浆细胞淋巴瘤（Lymphoplasmacytoid lymphoma, LPL），约为7%，血管免疫母T细胞淋巴瘤（Angio-immunoblastic T-cell Lymphoma, AITL）3 40%

DLBCL约为25.3%，NKT细胞淋巴瘤21.4%，而复治患者中贫血发生率不同病理类型之间贫血发生率差异无统计学意义^[3]。本研究显示， DLBCL伴贫血的发生率可达47.1%，远高于文献报道，考虑方面与纳入样本量较少有关；另外，本院为综合医院，人住患者往往贫血等合并症病情较重，亦会影响统计结果。

本研究中，有7例患者血红蛋白水平正常但红细胞寿命缩短，处于溶血状态，考虑与骨髓产生有效代偿有关。其中间接胆红素升高患者仅为14.3%（1/7），LDH升高者占57.1%（4/7）。既往临床判断溶血等红细胞破坏证据，依赖于网织红细胞、间接胆红素以及DDH水平的明显升高，但处于溶血状态下，该研究显示常规临床检测结果敏感性较低，而采用CO红细胞寿命测定可以有效的提供患者红细胞破坏的依据，明显提高检测的敏感性。

关于初治恶性淋巴瘤伴贫血的原因，既往普遍认为是综合因素作用的结果，主要集中在ACD、骨髓侵犯、合并自身免疫性溶血这3个方面^[6]。本研究中骨髓受累患者比例为31.11%（14/45），接近Ghosh等^[7]40%的研究数据，伴骨髓侵犯患者易发生贫血，但与其红细胞寿命无关，考虑恶性淋巴瘤患者骨髓受累时，肿瘤细胞主要引起骨髓造血功能抑制，而并非参与导致造血细胞的破坏。在溶血性贫血患者中，脾大是常见表现。本研究中有10例出现脾大，且脾大与红细胞寿命呈明显负相关，提示脾大参与了红细胞的破坏，但在7例溶血状态患者中仅有1例出现脾大，提示脾大导致的红细胞破坏并不是患者红细胞寿命缩短的唯一原因，原发病促进红细胞衰亡可能也参与贫血的发生。

恶性淋巴瘤疾病本身可以引起贫血，而其相关的化疗也可引起贫血。治疗相关贫血^[8,9]一直是肿瘤患者治疗中无法避免的问题。通常认为患者外周血象的改变源于化疗药物对骨髓的抑制作用^[10]。例如，CHOP化疗方案中通常包含的环磷酰胺，是双功能烷化剂及细胞周期非特异性药物，可干扰核酸功能，抑制DNA合成，骨髓抑制为其最常见的毒性，白细胞通常在给药后2周达到最低。该研究中20例患者完成了治疗前后的红细胞寿命检测，无论病理类型，其血红蛋白水平及红细胞寿命均无明显差异。但依据不同化疗方案进行分组后显示，应用非CHOP±R化疗组患者，治疗前后血红蛋白及红细胞寿命均明显降低，而CHOP±R化疗组患者两项指标均无明显变化。Lang等^[1]研究表明化疗药物中米托蒽醌、铂类除骨髓抑制作用外，还可以促进红细胞衰亡，从而导致明显贫血及红细胞寿命缩短，而CHOP基础的化疗方案仅存在骨髓抑制，由于正常存活红细胞的寿命大于75d，因此治疗前后血红蛋白及红细胞寿命水平无明显差异。

综上所述，贫血在恶性淋巴瘤患者中具有较高的发生率，采用红细胞寿命测定的办法可以更加敏感的检测到非显性溶血状态，同时该研究小样本的红细胞寿命检测结果提示除骨髓受累、免疫性溶血及ACD之外，恶性淋巴瘤本身也可能参与红细胞凋亡的调控。淋巴瘤患者治疗相关的贫血与不同化疗方案相关，含有铂类或米托蒽醌等药物的化疗方案，由于药物对红细胞的促凋亡作用，使得化疗后贫血更加明显。本研究由于样本量较少，后续的研究须进一步扩大样本量及疾病种类，并延长随访时间，探讨贫血或红细胞寿命变化与患者治疗及预后的相关性。

参考文献

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