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红细胞寿命测定在血液科的临床应用指南

时间：2022-10-18 10:12  作者：SeekYa  点击：249 次

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红细胞寿命是反映红细胞破坏最早、最直接的指标[1]，是红细胞破坏增加的定量指标，能反映导致红细胞破坏增加的各种疾病的病情，与胆红素、网织红等其它反映红细胞破坏增加及代偿增生类指标相比，具有敏感、及时、精准这三大突出优势，是一项重要的基础生理指标。


CO呼气试验法测定的红细胞寿命可在溶血发生后2-4小时即可体现出阳性反应（红细胞寿命值缩短）[2]，这一及时性对于需要马上知道红细胞破坏速率的急重症患者的诊疗具有其它溶血指标不可替代的临床价值。且该方法快速检测RBCS可直接早期反映有无溶血及其严重程度。[1]


开放呼气式CO呼气试验法操作简便、受试者“一气呵成”，快捷准确，且可动态检测RBCS。目前已被美国儿科学会和中华医学会推荐为新生儿临床有无溶血、高胆红素血症诊断的检测手段[3]。《红细胞寿命测定在血液系统疾病中的临床应用中国专家共识》推荐开放式CO呼气试验法作为临床红细胞寿命(RBCS)测定方法。[1]



根据《红细胞寿命测定在血液系统疾病中的临床应用中国专家共识（2019）》，该共识推荐RBCS（红细胞寿命）正常值范围为70～140d,且推荐RBCS（红细胞寿命）的溶血判定值为：
RBCS（红细胞寿命）测定值为50～70d时，提示有溶血；
RBCS（红细胞寿命）测定值为＜50d时，确诊溶血发作，且RBCS（红细胞寿命）测定值越小，溶血越严重。[1]

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溶血相关疾病的诊断及鉴别诊断方面的应用





RBCS适用于各种溶血相关疾病的诊断及鉴别诊断。任何原因引起溶血都表现为RBCS测定值缩短，尤其动态定量检测同一个患者的RBCS值对临床判定溶血及溶血程度有更大的指导价值，如严重感染、自身免疫紊乱、恶性肿瘤等合并贫血、药物（如利巴韦林、抗肿瘤化疗药物等）相关贫血、治疗（如放射治疗、血液净化（含透析）、心脏瓣膜置换等）相关贫血等。若RBCS测定值＜50d，提示溶血是介导此类疾病贫血发生的主要机制。[1]具体如下。



临床应用之一：急性溶血的诊断不可替代的指标


急性溶血判断包括急重症感染、中毒、术中或术后血液净化导致红细胞破坏增加的情况的判断。溶血一旦发生2～4小时即可体现为RBCS（红细胞寿命）测定值缩短，更具体地说，红细胞寿命测定值小于＜50d时可判定发生急性溶血，此时传统的溶血指标如胆红素和网织红等均不可能有阳性。



临床应用之二：小细胞低色素性贫血是否为地中海贫血（Thal）的排除、鉴别诊断。


小细胞低色素性贫血可能为缺铁贫（IDA）或者海洋贫（Thal）或者为缺铁贫（IDA）合并海洋贫（Thal）。 最新发现：以小于75天诊断Thal, 敏感性96.4%、特异性50.%, 剔除慢性消化道出血后，特异性显著上升至92%以上。可见，RBCS（红细胞寿命）正常则提示IDA（排除Thal），无慢性消化道出血之小细胞低色素贫血者RBCS（红细胞寿命）缩短则提示可能为海洋贫（Thal）。[4]


病例:

（缺铁贫（IDA）合并海洋贫（Thal））：郝XX，女性，26岁，孕38周来院。血常规示小细胞低色素贫血，地贫常见基因阴性，曾多次被诊断为缺铁贫，经治疗似有好转，来院检查。经测红细胞寿命值(RBCS)为32d，应不是单纯的缺铁贫。再查地贫罕见基因阳性，发现地贫漏诊。如若早测RBCS可避免地贫漏诊，有利于优生。



临床应用之三：孤立性高胆红素血症鉴别诊断


孤立性高胆红素血症临床常见，如何鉴别之源于肝病（如Gilbert综合征）或溶血是临床实践中棘手问题之一。RBCS测定为其鉴别诊断提供了可靠的实验室依据，可助之尽早明确诊断。[1] 最新发现：孤立性高胆红素血症红细胞寿命明显缩短（＜60天）则表明存在溶血，已诊溶血但存在胆红素过度升高时，高度提示溶血与肝病二者合并，简单快速的CO呼气试验法为临床提供了极大的便利[5]。RBCS＞60天可排除孤立性高胆红素血症为溶血原因导致。



临床应用之四：鉴别真性和继发性红细胞增多症方面可能存在一定价值


初步研究表明，真性红细胞增多症（PV）的RBCS较正常人和继发性红细胞增多症的RBCS缩短[6]，此外，真性红细胞增多症（PV）的EPO偏低而继发性红细胞增多症的EPO偏高，提示RBCS在鉴别真性和继发性红细胞增多症方面可能存在一定价值：真性红细胞增多症（PV）的RBCS缩短、EPO偏低，继发性红细胞增多症的RBCS不缩短、EPO偏高。由于RBCS健康人群个体差异较大（RBCS值分布范围70～140d），如何判定红细胞增多症患者的RBCS较发病前缩短在实际应用中可操作性不强，但是至少当红细胞增多症患者的RBCS＜70d时可判定为RBCS缩短。若以RBCS＜70d判定为缩短，则，当红细胞增多症RBCS与EPO二者值有任一个低于正常值、另一个值为正常时提示存在真性红细胞增多症（PV）的可能，当红细胞增多症患者的RBCS与EPO二者均低于正常值时高度提示为真性红细胞增多症（PV）。



临床应用之五：诊断重度和极重度贫血的再障患者的溶血状态


重度和极重度贫血的再障患者血红蛋白浓度（Hb）很低，即使每天发生较大比例（全身循环血的血红蛋白总量的1/50）的红细胞破坏（血红蛋白分解），即RBCS≦50d、确认溶血发生，每天产生的胆红素等红细胞破坏的产物的绝对量也不高，因此这类疾病的红系破坏增加类传统指标很可能在所谓的正常范围内；且由于是再障，网织红为代表的红系代偿增生类指标也不高。此种情况下，红细胞寿命就成了能发现重度和极重度贫血患者是否存在溶血的唯一临床指标。

贫血发病机制的研究方面的应用



RBCS对红细胞破坏率的高度敏感及其测定的精准定量可辅助临床轻易获知贫血是否存在溶血原因以及溶血因素在贫血机制中的贡献程度。可辅助临床鉴别贫血发病机制中的不显著溶血状态，有助于指导治疗，如再生障碍性贫血、肾性贫血、噬血细胞综合征贫血、骨髓增生异常综合征贫血、淋巴瘤贫血、白血病贫血、炎症性贫血等。若 RBCS 测定值<50 d，提示溶血参与此类疾病进展，治疗措施要兼顾控制溶血发生才会取得更好疗效。[1]
贫血原因无非是红细胞生成减少或红细胞破坏增加这两类，从这点上看，所有贫血都应测定红细胞寿命。



临床应用之六：噬血细胞综合征贫血机制研究


研究表明，嗜血细胞综合征患者的RBCS平均值比正常人缩短65% [7]，测定嗜血细胞综合征贫血患者RBCS可判断溶血是否是此类贫血的主要原因，以确定治疗时是否需要兼顾控制溶血，进而取得更好疗效。具体为：50d≦RBCS＜70d时溶血是此类贫血的重要原因，RBCS＜50d时溶血时此类贫血的主要原因。



临床应用之七：骨髓纤维化贫血的溶血机制研究


51Cr标记测量已证实骨纤病人RBCS缩短，存在溶血；脾切除术是骨纤难治性贫血治疗选择之一。最新发现：3例药物成功治疗后巨脾明显缩小（例3本无脾大）、贫血改善的骨纤病人，RBCS却仍然很短[8]。提示骨纤溶血并非脾亢（血管外）这一种溶血机制，因此对脾脏不大或经药物治疗后巨脾明显缩小的病人，应检测RBCS，RBCS仍然很短的，应谨慎将脾切除术作为治疗选择，且应考虑其它溶血原因。

溶血性疾病疗效判断及复发的早期预测方面的应用



RBCS可作为各种溶血性疾病的抗溶血治疗疗效观察的重要指标，尤其动态检测同一患者的RBCS，较目前其他指标可以更及时反映疗效和预测复发。适用于各种溶血性疾病治疗期间的疗效评估、溶血复发的早期识别等。[1]



临床应用之八：作为MDS的疗效观察指标


MDS存在的原位溶血，CO呼气试验法测定的RBCS值可反映原位溶血对RBCS的影响。初步研究表明MDS的RBCS随危险度升高而呈缩短的趋势：RBCS大于50d为中低危、小于40为中高危，疗程前后测定RBCS，RBCS测定值治疗后变长，说明治疗有效，治疗后变短则说明治疗无效且病情进展。



临床应用之九：用于淋巴瘤疗效观察的价值


初步病例研究提示红细胞寿命较LDH更加敏感、更加可靠地反映病情的变化。



临床应用之十：在重型/极重型再生障碍性贫血疗效评估中的价值


重型/极重型再生障碍性贫血患者红细胞寿命亦较正常人缩短，免疫抑制治疗后红细胞寿命缩短情况可改善或恢复正常，不同恢复程度其红细胞寿命恢复程度不同[9]。说明红细胞寿命恢复得越好治疗效果越好。

作为治疗方案选择和用药剂量控制的指标方面的应用





临床应用之十一：RBCS作为极重型再障药物维持剂量的控制指标


再障病人经治疗病情缓解后，需要长期进行药物维持以减低复发，维持所需最低剂量因人而异。监测红细胞寿命（RBCS)可有效确定不同个体所需的最低药物维持剂量，具体为：RBCS达到100d左右可考虑减药，减药后RBCS会略有下降，减到RBCS能维持在70～80d左右（在血液学意义上的>70d的正常值范围），即达到兼顾预防复发与减少肾功能损害之间平衡的最佳低剂量维持状态。



临床应用之十二：通过RBCS测定值准确调整自免溶贫患者的皮质激素用量及实现最优维持时间


自免溶贫患者用皮质激素治疗过程中，每1～2周测定Hb和RBCS，当Hb和RBCS均达到正常值范围后，逐步减低皮质激素的用量，每2周左右测定一次Hb和RBCS，保持Hb和RBCS在正常范围的前提下缓慢对皮质激素进行减量，若出现Hb或RBCS任一个指标跌出正常范围，则稍加大剂量使Hb和RBCS回到正常范围内，之后再以更缓慢的速度逐步减少皮质激素剂量，直至减到零剂量而Hb和RBCS仍在正常范围。即，通过红细胞寿命测定可准确调整皮质激素用量及实现最优长度的维持时间。

参考文献：

[1]中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组，红细胞寿命测定在血液系统疾病中的临床应用中国专家共识，中华医学杂志，第99卷第30期（2019)p.2321.

[2]R. F. COBURN,t W. J. WILLIAMSt AND R. E. FORSTER，Effect of Erythrocyte Destruction on Carbon Monoxide Production in Man，Journal of Clinical Investigation Vol. 43, No. 6, 1964 ,p.1101.

[3]Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation[J], Subcommittee on hyperbilirubinemia, Pediatrics,2004,114;297-316.

[4]Distinguishing iron deficiency anemia from thalassemia by the red blood cell lifespan with a simple CO breath test: a pilot   study，Mei-qing Lei1, Ling-feng Sun1, et.al.，J. Breath Res. 13 (2019) 026007， https://doi.org/10.1088/1752-7163/aafe4f

[5] Kang LL, Liu ZL, Zhang HD. Gilbert‘s syndrome coexisting with hereditary spherocytosis might not be rare: Six case reports. World J Clin Cases. 2020;8(10):2001-2008. doi:10.12998/wjcc.v8.i10.2001

[6] Gao QY, Zhu YM, Hu J, et al. [Red blood cell lifespan detected by endogenous carbon monoxide breath test in patients with polycythemia vera] 中华内科学杂志. 2019;58(10):777-781. doi:10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2019.10.010

[7] Wang XK, Wang JS, Wang YN, Wu L, Wang Z. [Dectection of Erythrocyte Life and Analysis of Its Effect on the Anemia in Patients with Hemophagocytic Syndrome]中国实用内科学杂志2020;28(2):652-656.

[8]Liu ZL, Zhang HD. Abnormally short erythrocyte lifespan in  three patients with primary myelofibrosis despite successful  control of splenomegaly. Am J Med Sci. 2020 ( accepted)

[9] 张凤奎等，重型/极重型再生障碍贫血患者红细胞寿命研究，中华血液学杂志，2018，39（2）：137-142.